09. Chronický zápal a starnutie: čo znamená inflammaging.

Kedy zápal pomáha a kedy škodí

Akútny zápal vzniká napríklad pri infekcii alebo poranení. Do postihnutého miesta prichádzajú obranné bunky, mení sa prekrvenie a priepustnosť ciev. Výsledkom môže byť začervenanie, teplo, opuch, bolesť a dočasné obmedzenie funkcie. Po odstránení podnetu sa má reakcia riadene ukončiť a tkanivo obnoviť.

Chronický zápal vzniká, keď podnet pretrváva, poškodenie sa opakuje alebo nefunguje správne ukončenie zápalovej reakcie. Nemusí byť sprevádzaný horúčkou ani výraznou bolesťou. Môže zostať miestny alebo ovplyvňovať celý organizmus. Jeho príčinou bývajú pretrvávajúce infekcie, autoimunitné ochorenia, metabolické poruchy, dráždivé látky aj poškodenie tkaniva bez infekcie. [7]

Pri starnutí sa u časti ľudí rozvíja dlhodobá zápalová aktivita nízkeho stupňa, označovaná ako inflammaging. Súvisí so zmenami imunity, hromadením bunkového poškodenia, prostredím aj životným štýlom. Nejde o samostatnú diagnózu ani o nevyhnutne rovnaký priebeh u každého človeka. Porovnania rôznych populácií ukazujú, že vzťah veku a zápalových ukazovateľov závisí aj od životných podmienok. [1] [6] [7]

Kde chronický zápal vzniká

Črevá aj cievy môžu byť významnými miestami zápalu. Jeho zdroj však nemožno u každého človeka automaticky hľadať iba v jednom orgáne. Pri vyšetrení sa podľa príznakov a nálezov zvažuje viac možností:

• Ústna dutina a chrup. Zápal ďasien a závesného aparátu zubov či neliečené zubné ložisko môžu dlhodobo zaťažovať organizmus.
• Črevá. Zápalové ochorenia čreva, celiakia a niektoré infekcie aktivujú imunitu. Pri určitých ochoreniach sa pridáva narušenie črevnej bariéry a kontakt s mikrobiálnymi zložkami. Samotné nadúvanie však neurčuje príčinu ani rozsah zápalu.
• Viscerálny tuk a metabolické poruchy. Tukové tkanivo okolo vnútorných orgánov je metabolicky aktívne. Jeho nadbytok, inzulínová rezistencia a metabolicky podmienené ochorenie pečene môžu podporovať zápal nízkeho stupňa.
• Cievna stena. Pri ateroskleróze sa zápal rozvíja v súvislosti so zadržiavaním lipoproteínových častíc obsahujúcich apoB a následnou imunitnou odpoveďou. Starostlivosť o cievy preto zahŕňa aj krvné tuky, tlak, glykémiu a fajčenie.
• Ďalšie tkanivá a ochorenia. Chronické rany, niektoré pľúcne ochorenia, pretrvávajúce infekcie, autoimunitné ochorenia či opakované poškodzovanie tkaniva vyžadujú vlastný diagnostický a liečebný postup. [5] [7] [9]

Zápalové mediátory z jedného miesta môžu krvou ovplyvniť vzdialené orgány. Pečeň napríklad reaguje zvýšenou tvorbou CRP. Systémová zápalová odpoveď tak môže vzniknúť aj bez toho, aby sa infekcia šírila do celého tela. Fajčenie, nedostatok pohybu, poruchy spánku a dlhodobá metabolická záťaž môžu tento stav ďalej podporovať. [2] [7]

Mikrocirkulácia a podmienky pre obnovu tkanív

Mikrocirkulácia je krvný obeh v najmenších cievach, kde sa uskutočňuje výmena kyslíka, živín a metabolitov medzi krvou a tkanivami. Pre zdravie buniek je dôležitý nielen prítok krvi do orgánu, ale aj jej rozdelenie v drobných cievach a schopnosť látok prestúpiť k bunkám.

Na začiatku akútneho zápalu sa prietok krvi často zvyšuje. Rozšírenie ciev pomáha priviesť obranné bunky a potrebné látky. Pri výraznom alebo pretrvávajúcom zápale však zvýšená priepustnosť ciev, opuch a porucha cievnej výstelky môžu sťažovať zásobovanie tkaniva. Zväčšuje sa aj vzdialenosť, ktorú musí kyslík prekonať od kapiláry k bunke. Zápal preto neznamená vždy slabší prietok; rozhoduje jeho fáza, rozsah a postihnuté tkanivo. [11]

Ischémia znamená nedostatočné prekrvenie, hypoxia nedostatok kyslíka. Nedokrvenie môže poškodiť bunky a vyvolať zápal. Zápal môže za určitých okolností prekrvenie ďalej zhoršovať. Pri nedostatku kyslíka a nedostatočnom odvode metabolitov sa môže meniť aj miestne pH. Takéto prekyslenie tkaniva treba odlišovať od celkovej acidózy krvi; pH moču neukazuje pH konkrétneho zapáleného tkaniva. [11]

Reaktívne formy kyslíka, teda chemicky aktívne molekuly odvodené od kyslíka, sa podieľajú na obrane aj bunkovej signalizácii. Keď ich tvorba prevýši regulačné a ochranné možnosti bunky, vzniká oxidačný stres, ktorý môže poškodzovať membrány, bielkoviny a DNA. Zápal, hypoxia a oxidačné poškodenie sa potom môžu navzájom posilňovať. Rastú nároky na opravu a náhradu poškodených buniek; časť buniek odumiera a časť prechádza do senescencie. Regenerácia potrebuje vhodné podmienky aj odstránenie príčiny poškodzovania. [3] [7] [11]

Ako sa zápal prepája so starnutím buniek

Senescentné bunky sa prestanú deliť, ale zostávajú metabolicky aktívne. Niektoré uvoľňujú zmes zápalových a ďalších signálnych látok označovanú ako SASP. Tieto signály môžu ovplyvňovať okolité bunky a pri dlhodobom hromadení prispievať k nepriaznivému prostrediu v tkanive. Senescencia pritom plní aj ochranné úlohy, napríklad obmedzuje množenie poškodených buniek. [3]

Ďalším skúmaným mechanizmom je inflamazóm NLRP3, súčasť vrodenej imunity reagujúca na niektoré signály nebezpečenstva a poškodenia. Experimenty na myšiach ukázali jeho účasť na zápale a poklese funkcií pri starnutí. Takéto výsledky pomáhajú pochopiť mechanizmus, ale samy osebe ešte neurčujú liečbu zdravého človeka. [4]

Chronický zápal a bunkové starnutie sa teda môžu navzájom podporovať. Ich význam sa posudzuje spolu s funkciou orgánov, metabolickým zdravím, fyzickou výkonnosťou a konkrétnymi ochoreniami. Jediný krvný test nevystihuje rýchlosť starnutia celého organizmu. [1] [6] [7]

Súvisiaci článok: 06 – Senescentné bunky a senolytiká.

Čo ukazujú CRP, hs-CRP a sedimentácia

CRP a hs-CRP merajú tú istú bielkovinu. Rozdiel je v citlivosti metódy. Bežné CRP sa používa najmä pri hodnotení zápalovej odpovede a jej vývoja. Vysokocitlivé hs-CRP dokáže presnejšie rozlišovať nízke koncentrácie, čo má význam pri doplnení odhadu kardiovaskulárneho rizika. [2] [8] [9]

Pri zápale sa môže zvýšiť množstvo fibrinogénu a ďalších plazmatických bielkovín, ktoré podporujú agregáciu, teda zhlukovanie erytrocytov. To môže urýchliť sedimentáciu. FW však ovplyvňujú aj iné okolnosti a spravidla sa mení pomalšie než CRP. Sedimentácia nie je priamym meraním viskozity krvi ani mikrocirkulácie. Pri hodnotení reológie treba zohľadniť aj hematokrit, deformovateľnosť erytrocytov a ďalšie vlastnosti krvi. [10]

Normálne CRP nevylučuje každý miestny alebo chronický zápal. Zvýšený ferritín zase nemusí znamenať iba nadbytok železa. Vyšetrenia sa preto vyberajú podľa príznakov a konkrétnej otázky; všetky uvedené testy nemusia byť potrebné u každého človeka. [2] [10] [15] [16]

Je CRP pod 10 dostatočné?

Laboratórna referenčná hranica a priaznivý dlhodobý rizikový profil nie sú to isté. Horná hranica bežného CRP sa podľa laboratória a metódy môže pohybovať napríklad okolo 5 alebo 10 mg/l. Výsledok pod 10 mg/l preto automaticky neznamená optimálnu zápalovú aktivitu. Zároveň samotné číslo bez okolností nehovorí, aká liečba je potrebná. [2] [8]

Pri hs-CRP sa u klinicky stabilného človeka tradične používajú tieto orientačné kategórie relatívneho kardiovaskulárneho rizika: [8]

Odporúčania ACC/AHA z roku 2019 uvádzajú hs-CRP od 2 mg/l ako jeden z faktorov, ktoré môžu zvýšiť odhadované kardiovaskulárne riziko. Nie je to však samostatná diagnóza ani univerzálna hranica na nasadenie lieku. Rozhoduje aj krvný tlak, lipidy, diabetes, fajčenie, vek a už prítomné ochorenie. Nízke hs-CRP nevynuluje riziko vyplývajúce z týchto faktorov. [9]

Hodnota 0,3 mg/l je nízka, ale nie je stanovená ako povinný cieľ pre každého. Nie je preukázané, že samotné zníženie z 0,7 na 0,3 mg/l predĺži konkrétnemu človeku život. Pri zvýšenom výsledku má význam jeho vývoj a opakované meranie v stabilnom stave, bez akútnej infekcie; výsledok môže dočasne ovplyvniť aj poranenie či veľká fyzická záťaž. [2] [8]

Pozor na jednotky: 0,3 mg/dl = 3 mg/l, zatiaľ čo 0,03 mg/dl = 0,3 mg/l. Rozdiel je desaťnásobný. Pre zdravie je priaznivé, keď ustúpi zbytočná dlhodobá zápalová aktivita a organizmus si zachová účinnú obranu. Cieľom preto nie je laboratórna nula, ale odstránenie škodlivých podnetov a zlepšenie funkcie tkanív.

Ako ovplyvniť príčiny a podporiť regeneráciu

Najväčší význam má postup podľa príčiny. Zápal zubného ložiska potrebuje ošetrenie chrupu, aktívne črevné alebo autoimunitné ochorenie účinnú liečbu a metabolická záťaž úpravu režimu aj pridružených porúch. Znižovanie laboratórneho čísla bez pochopenia súvislostí môže podstatný problém prehliadnuť.

1. Hľadať zdroj podľa ťažkostí. Pri pretrvávajúcich odchýlkach alebo príznakoch prebrať s lekárom možné príčiny. Súčasťou môže byť kontrola chrupu, vyšetrenie črevných ťažkostí, rán alebo konkrétneho chronického ochorenia.
2. Znižovať nadbytok viscerálneho tuku a chrániť svaly. Pri nadváhe má význam postupná úprava hmotnosti, primeraná výživa a silový pohyb. Diabetes a ďalšie metabolické poruchy treba súčasne liečiť.
3. Podporovať cievy pravidelným pohybom. Kombinovať chôdzu alebo iný aeróbny pohyb so silovým cvičením podľa zdravotného stavu a prerušovať dlhé sedenie. Pri nedokrvení, výraznom opuchu alebo nehojacej sa rane treba najprv objasniť príčinu.
4. Dopriať organizmu výživu a spánok. Uprednostňovať prevažne minimálne spracované potraviny, dostatok bielkovín, vhodné tuky a vlákninu podľa tolerancie. Pri črevnom ochorení prispôsobiť stravu diagnóze. Dbať na pravidelný spánok a riešiť prípadné spánkové apnoe.
5. Obmedziť opakované poškodzovanie. Nefajčiť, vyhýbať sa škodlivým expozíciám a zohľadniť regeneráciu pri dlhodobom preťažovaní. Krvný tlak a lipidy riešiť aj vtedy, keď je CRP nízke.
6. Sledovať výsledok v čase. Hodnotiť príznaky, výkonnosť, stav liečeného ochorenia a podľa potreby opakované laboratórne výsledky. Pokles CRP je užitočná informácia, no sám ešte nepotvrdzuje odstránenie príčiny. [2] [7] [9]

Kedy pomáhajú protizápalové lieky

Nesteroidové protizápalové lieky, napríklad ibuprofén, tlmia tvorbu prostaglandínov a zmierňujú bolesť, horúčku či zápalové prejavy. Ich účinok nie je totožný s cielenou imunosupresívnou liečbou a nemusí odstrániť príčinu ochorenia. Môžu vyvolať poškodenie tráviaceho traktu a krvácanie, zhoršiť funkciu obličiek, zadržiavanie tekutín či krvný tlak. Niektoré zvyšujú aj riziko srdcovocievnych príhod. Riziko krvácania je vyššie pri kombinácii s antikoagulanciami. Na preventívne znižovanie CRP sa svojvoľne neužívajú. [14]

Pri autoimunitných a ďalších zápalových ochoreniach môžu kortikoidy, imunomodulačné či biologické lieky zabrániť nezvratnému poškodeniu orgánov. Úprava životného štýlu a potrebná liečba sa dopĺňajú; vhodný postup závisí od diagnózy a pomeru prínosu a rizika.

Význam konkrétnej zápalovej dráhy pre cievne ochorenie ukázala štúdia CANTOS. U vybraných pacientov po infarkte so zvýšeným hs-CRP liečba canakinumabom v jednej zo skúmaných dávok znížila výskyt ďalších kardiovaskulárnych príhod. Súčasne sa zvýšilo riziko fatálnych infekcií a nepreukázal sa významný pokles celkovej úmrtnosti. Výsledok podporil význam cielenej protizápalovej liečby v určitej klinickej situácii; neodôvodňuje plošné potláčanie imunity na predĺženie života. [5]

Fotobiomodulácia pri zápale a regenerácii

Fotobiomodulácia využíva svetlo vybraných vlnových dĺžok, najčastejšie červené alebo blízke infračervené. Pri vhodných parametroch môže ovplyvňovať mitochondriálnu a redoxnú signalizáciu, tvorbu zápalových mediátorov a procesy obnovy tkaniva. Medzi skúmané mechanizmy patrí pôsobenie na mitochondriálnu cytochróm c oxidázu a signalizáciu oxidu dusnatého. Výsledná odpoveď závisí od stavu tkaniva, vlnovej dĺžky, dávky a spôsobu aplikácie. [12]

Pri lokálnej aplikácii môže byť PBM doplnkom liečby vybraných ťažkostí. Napríklad malá placebom kontrolovaná štúdia u siedmich pacientov s obojstrannou Achillovou tendinitídou skúmala zmeny prostaglandínu E2 v okolí šľachy. Takéto meranie ukazuje možnosť ovplyvniť miestnu zápalovú odpoveď v konkrétnom protokole. Očakávaný prínos však treba vždy vzťahovať k liečenému problému a parametrom použitého postupu. [13]

Skúmajú sa aj vzdialené a systémové účinky fotobiomodulácie. Lokálne ožiarenie, celotelové panely a aplikácia v oblasti nosa či zápästia však predstavujú odlišné postupy. Dôkazy o účinku jedného nemožno automaticky preniesť na ostatné. Na tvrdenie, že konkrétny prístroj spoľahlivo znižuje systémový zápal alebo predlžuje život, treba zodpovedajúce klinické údaje. [12]

Pri vhodnej indikácii môže PBM dopĺňať starostlivosť o regeneráciu. Nenahrádza však odstránenie infekčného ložiska, liečbu závažného nedokrvenia ani potrebnú liečbu zápalového ochorenia. Vyššia dávka svetla neznamená automaticky väčší účinok. [12] [13]

Často kladené otázky